Hipersensibilidade Tipo IV

    Hipersensibilidade Tipo IV ou tardia (HT), é manifestada mais seriamente quando o antígeno, por exemplo, o bacilo da tuberculose, aprisionado num macrófago, não pode ser eliminado. Os linfócitos T são então estimulados a liberar linfocinas as quais são mediadoras de uma série de respostas inflamatórias. Outros aspectos de HT são vistos na rejeição de transplante e dermatite alérgica de contato.

                       

Mecanismo

  Em diferentes doenças mediadas por linfócitos T, a lesão tecidual é causada por uma resposta de hipersensibilidade tardia mediada por LT CD4⁺ ou por lise das células do hospedeiro pelos LT CD8⁺.

  Os mecanismos de lesão tecidual nas reações de hipersensibilidade são os mesmos usados pelos LT para eliminar microorganismos associados à célula. Os LT CD4⁺ podem reagir contra antígenos celulares ou teciduais e secretar citocinas que induzem inflamação local e ativam macrófagos.      

  Diferentes doenças podem ser associadas à ativação de células T_H1 e T_H17. As células T_H1 são fonte de IFN-gama, a principal citocina ativadora de macrófagos. Já as células T_H17 são consideradas responsáveis pelo recrutamento de leucócitos, incluindo neutrófilos.

  No caso da dermatite de contato, o hapteno se associa a uma proteína própria do organismo. O sistema imune passa então a reconhecer essa estrutura como estranha, e o complexo é internalizado pelas células de Langerhans (células dendríticas que estão inativas na pele, mas que uma vez tendo feito a endocitose, tornam-se ativas). Após ser internalizada, esse estrutura é apresentado aos HLAs de classe II.

  As células de Langerhans quando endocitam, liberam IL-1β que ativa os queratinócitos a produzirem TNF-α e GM-CSF que, juntamente com a IL-1β, determinam a maturação e migração dessas células para os linfonodos.

  Há ainda casos em que os haptenos se ligam aos HLAs externamente, de modo que não são expressos na fenda. Nesse caso, eles funcionam como superantígenos e aí podem se associar tanto a HLA I quanto a HLA II, ativando LT CD4⁺ ou LT CD8⁺ (depende em que HLA são expressos).

Obs: caso os haptenos sejam lipofílicos, eles penetram diretamente na célula e aí são apresentados aos HLAs de classe I; pois são encarados como próprios do organismo.

Manifestações clínicas

  As principais células que desencadeiam a clínica são: LT CD4⁺, LT CD8⁺, dendrídicas e macrófagos, com destaque para os LT CD8⁺.

Obs: foi demonstrado que as perforinas e granzimas também participam da destruição celular na dermatite de contato induzindo a apoptose dos queratinócitos. Considera-se os LT CD8⁺ como efetores da manifestação clínica. Eles produzem citocinas do tipo 1 (principalmente IFN-gama), que estimulam a migração de outras células para o local, além de tornarem os queratinócitos mais susceptíveis à citotoxicidade.

  Já os LT CD4⁺ atuam de modo a REGULAR a resposta imune. Eles produzem IL-10 e TGF-beta, que induzem os LT CD8⁺ à apoptose a nível de linfonodos. Porém, além dos reguladores, há os LT CD4⁺  que atuam na proliferação de linfócitos e na produção de IgM. Nesse caso, são chamados de ativadores.

  A IgM se liga ao hapteno e aí ocorre ativação da produção de C5a que recruta mais LT e ativa mastócitos a produzirem agentes quimiotáticos.

Para que ocorra a manifestação, duas fases são necessárias:

§  Sensibilização (dá-se através do contato primário)

§   Indução (segundo contato, que é o desencadeante). Ocorre cerca de duas horas após o contato da pele com o hapteno contra o qual já houve a sensibilização, e atinge seu pico horas após .

§  ​O início se dá de forma mais lenta. Ocorre entre 4-8 horas após a fase de sensibilização, podendo se estender a até 72 horas após.

  No local do contato há formação de edema, eritema e as lesões são endurecidos, decorrentes da infiltração maciça de leucócitos no tecido. Como exemplos, podemos citar dermatite de contato e rejeição de transplante.