O que é Hipersensibilidade?

™         Hipersensibilidade imunológica é o nome dado a uma alteração exagerada no organismo em uma resposta do sistema imune.
    Nesse tipo de resposta há a participação de um componente genética do indivíduo o que o torna alérgico a um antígeno comum.     

Hipersensibilidade Tipo I

    Hipersensibilidade Tipo I ou imediata, ocorre quando uma resposta IgE é dirigida contra antígenos inócuos, como pólen, ácaro da poeira doméstica ou pêlo de animais. A liberação resultante de mediadores farmacológicos, tais como a histamina, por mastócitos sensibilizados por IgE, produz uma reação inflamatória aguda com sintomas como asma e rinite.

                                   

                                        Conceitos usados na hipersensibilidade do tipo I

  1. Alérgenos: São os antígeno, na hipersenbilidade do tipo I. 

  2. Sensibilização: Indivíduo entra em contato com alérgeno e esse contado denomina-se               sensibilização e não imunização.

  3. Alergia: ação alterada do sistema imune não esperada (mais genérica que atopia).

  4. Atopia: ação incomum (tipo I)

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      Histórico

     Anafilaxia é a reação sistêmica frente a um antígeno. Esse termo vem desde 1700. Lucrécio observou um rei com alergia ao morango e concluiu que tal alimento poderia causar morte de quem o comesse.

       Profilaxia Imunizava-se cães com toxinas da anêmona marinha. Entretanto se fosse dada uma segunda injeção da toxina da anêmona o cão morria, caracterizando a anafilaxia, que é, portanto, o inverso da profilaxia.

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Mecanismo

   O mecanismo da hipersenbilidade tipo I depende da IgE.

Alergenos mais comuns: ácaros, poeira doméstica, peçonha de insetos (abelha), camarão, morango, drogas/medicamentos.

  O indíviduo alérgico, quando em contato com certos alérgenos, sofre sensibilização e isso leva à produção enorme de IgE e revesimento de mastócitos e basófilos com Ig. (pessoas normais, na presença dos alérgenos, produzem IgG em quantidade moderadas e muito menores de IgE. Com isso teremos maior cooperação de LTH2, o que não é normal).

  Esse processo possui fundo genético multifatorial. A característica da alergia se mantêm embora o tipo de manifestação clínica possa variar.

  O desvio do atópico começa em LTH2 devido à sua cooperação maior. O fato de LB produzir IgE é conseqüência da ação do receptor de maior afinidade para IgE (menor concentração de antígeno leva ao estímulo de células) mais efetiva de LTH2.

LTH2 → IL4 → estimula LB a producir IgE.

  A IgE vai à superficie de mastócitos e basófilos levando à segunda parte do mecanismo : Desencadeamento.

IgE liga-se por FcIgE no receptor FcERI na célula (basófilo e mastócito). Quando IgE gruda no seu receptor, apenas teremos uma células revestida de IgE. A partir da re-exposição ao mesmo alérgeno, ocorrerá o desencadeamento da reação alérgica. Existem graduações de dose para hipersensibilizar os organismos. Depois de sensibilizado, o desencadeamento é imediato. Por isso, essa reação é chamada de “Reação de hipersensibilidade imediata”.

  No desencadeamento, após à re-exposição alérgeno, o alérgeno vai até IgE específica na superfície de células fazendo “Cross Linking”- reação cruzada. Com isso, ele liga-se a duas IgE sucessivas e promove a ativação de mastócitos e, conseqüentemente, liberação de mediadores.

  Esses mediadores podem ser pré-formados e pós-formados;

Pré-formados: Aminas vaso ativas proteases / aminas vaso ativas histamina.

Pós-formados: Prostaglandinas, tromboxanos, leucotuenos, PAF.

Transcrição: citoquinas: IL4, IL5, IL3, IL8, TNα.

Conseqüências nos órgãos alvos:

· Vasos: dilatação

· Brônquios: constricção

· Intestino: aumento da motilidade (vômitos, diarréia ...) e das secreções

· Pulmões: aumento das secreções => bloqueio de vias aéreas.

· Reação anafilática: sistêmica => alérgeno na circulação sanguínea que induz mecanismo em mastócitos em vários tecidos ao mesmo tempo.

Não sistêmica => localizada nos tecidos.

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Características da anafilaxia

1ª fase: edema e eritema

· 5 – l0 min. Atinge o pico

· Diminui ( ou arrefece) antes de 1 hora

· Vasodilatação discreta; passagem de macromoléculas e fenido

· Liberação de mediadores pré-formados a partir de mastócitos e basófilos.

   O mastócito é uma célula principal tecidual e no tecido eles se diferenciam.

   O basófilo entra no tecido mediante reação inflamatória.

   O mediador pré-formado mais importante é a histamina (maior vasodilatador) => fase inicial.

2ª fase: edema e eritema

· começa em 2 horas

· diminui em 24 horas

· Vasodilatação prolongada provocada por vasodilatadores potentes e de ação prolongada (leucotrieno e prostaglandinas – LK e PGs)

· Ação de mediadores neo-formados (PGs e LK) => maior VD

Perto do local das inflamações os locais de musculatura lisa estarão em constricção por receptores H => distribuição diferente ao longo das células e suas ações também são diferentes.

3ª fase: Reação de fase tardia

· começa em 2-4 horas, dura 24 horas

· infiltração de leucócitos: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, LTCD4 + (TH2)

  Nessa fase ocorre tudo o que ocorreu anteriormente e mais transcrição gênica para produção de citocinas.

   IL4 e IL5 produzidas por TH2 são potentes agentes quimiotáticos para eosinófilos. Por isso, tais células são muito importantes no processo de anafilaxia (principalmente Células infiltradas no tecido na fase tardia. Isso ocorre na fase tardia pois o processo depende de transcrição gênica e posterior produção de citocinas. Tais citocinas induzem produção de moléculas de adesão, pelas células endoteliais, para que os eosinófilos passem do vaso para o tecido. O mastócitos ativados produzem, também, citocinas IL4 e IL5. IL4 => adesão do eosinófilo e IL5 => ativação de eosinófilo. Portanto, é o eosinófilo o principal responsável pela lesão tecidual através de degranulações específicas. Ação de citocinas que serão produzidas após estímulo para transcrição:

  IL4 => produzida por mastócitos, basófilos, TH2 e LTCD8 (no local do processo inflamatório e ativados), age sobre células endotelial aumentando adesão do eosinófilo levando ao aumento da ativação do eosinófilo pela liberação de medidores( IL5).

Grânulos de eosinófilos contém proteína eosinofílica catiônica e proteína básica principal

IgE é um anticorpo que participa de um processo inflamatório específico.

Sintomas da anafilaxia: Edema generalizado , hipotensão brusca , pela brusca vasodilatação , bronco constrição , aumento de secreção intestinal e pulmonar. Quanto maior a concentração de alérgeno, maior reação alérgica.

· reação imediata (maior coceira)/histamina, LK, PG (inf. de méd. químico) => cor avermelhada

· Reação tardia (após 6 horas da aplicação do alérgeno). Parece um nódulo (duro). É dolorido (tem infiltrado celular) Coça pouco.

Urticária: vesícula cercada com área avermelhada e muito pruriginosa/coceira.

Itens importantes

. anafilotoxinas ativam mastócitos

. antígeno parasitário tem maior tendência de ativar IL4 pela anterior ativição de mastócitos

. antígenos adjuvantes também ativam mastócitos

. neo antígenos (droga endovenosa ou não que atingem o sangue. Elas se complexam à PT

plasmáticas formando neo antígenos os quais ativam mastócitos.

Na presença do IL4 produzida pelo mastócito, ocorre:

. ação na célula endotelial para produção de moléculas., adesão principalmente para eosinófilo.

. transaformação do LTHo em LTH2.

        o LTH2 é responsável pela

                    - produção de  IL4, aumentando ação da célula endotelial

                    - switch de LB, o qual passa a produzir a IgE.

Quando eosinófilo chega no tecido, ele é ativado por IL5 produzido por TH2, e degranula PT catrônica eosinofilicia e PT básica.

Anafilotoxinas (C3 e C5a) também ativam mastócitos.

Hipersensibilidade Tipo II

  Hipersensibilidade Tipo II ou citotóxica anticorpo-dependente, ocorre quando o anticorpo liga-se a um antígeno próprio nas células do indivíduo ou a um antígeno estranho e conduz à fagocitose, atividade de células exterminadoras ou lise mediada por complemento. Ex: reações transfusionais, principalmente reações aos eritrócitos.

Mecanismo 

   A via clássica do complemento pode ser ativada por complexo Ag/Ac ( IgM ou IgG). Forma-se o complexo de ataque à membrana (CAM) e ocorre a lise da célula. Há injúria indesejada. Quando o complemento é ativado são produzidos fragmento ( moléculas ) C3a e C5a, que são quimiotáticos (promovem a passagem de células do sangue para os tecidos ) e anafilotoxinas ( ligam-se aos mastócitos e basófilos, que , então, degranulam).

  Quando o mastócito é ativado, ele degranula liberando substâncias pré formadas. Com a formação de ácido araquidônico há liberação de prostaglandinas e leucotrienos. Após algum tempo há transcrição de genes que não estavam sendo transcritos, com formação de outras substâncias ( isso sempre ocorre quando há ativação de mastócitos e basófilos – 3 etapas).

  Quando a célula alvo é muito grande , há estímulo de fagocitose mas o processo não ocorre. Formam-se intermediários oxidativos que são liberados (substâncias dos lisossomos). A fagocitose é frustrada (regurgitação ).

  O C_3b vem da ativação do complemento e favorece a aderência de muitas células , que têm receptores para C3b , inclusive os MØ .Há opsonização via C3b .C3b e Fc de IgG têm ação sinérgica na opsonização .Ele adere nas plaquetas que formam rolleau , formando microtrombos.Quando o conteúdo das plaquetas sai é eliminado também o fator plaquetário e outros ,formando microtrombos com isquemia e necrose .

  Quando o Macrófago e a célula NK tem receptor RFcγ de alta afinidade , eles fagocitam e quando têm receptor de baixa afinidade , eles se tornam uma célula citotóxica (ADCC). Ele libera perforina e granzimaquando ativado por INF-γ(ele produz essas substâncias quando ativado adequadamente pelo IFN-γ).Há lise e apoptose para citotoxicidade para Ac .

  A via desencadeada é diferente de acordo com a ligação entre os receptores e o Fc.

Há três tipos de RFcγ :

I -ligação forte –estímula a fagocitose

II e III –estimula à citotoxicidade . A ligação é fraca.

Ativação e lise de complemento

Liberação de E lisossômicos

Inflamação com liberação de substância

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Ocorrências de hipersensibilidadedo tipo II

1.Transfusões sanguíneas : incompatíveis ABO, inclusive DHRN (é mais difícil no sistema RH).

2. Rejeição hiperaguda a transplantes de órgãos .

3.Doenças auto-imunes

· Anemias hemolíticas:Ac contra Ags de eritrócitos ou Ags adsorvidos (as hemácias próprias são vistas como Ag)

· Tireodite de hashimoto: As células tireoidianas são vistos como Ag (produção de anticorpos).

· Síndrome de goodposture: contra m. basal dos glomérulos e alvéolos.

· Miostenia graves: Ac. Contra receptor de ach.

· Diabetes mellitus juvenil: Ac. Contra células B.

· Pinfigo: Ac. Contra molécula de adesão das junções intercelulares (a pele descama).

· Castrite reumadóide (LES): (LES) lesão de articulações

· Lupus eritemotora sistémica: Ac. Contra quase todos os componentes celulares.

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Reação a drogas:

o Anemia hemolítica: clorpromazina/fenocetina/penicilina.

o Púrpura trombocitapênica: redormide, quimidina.

o (manchas por falta de plaquetas)

o Granulocitopênia: amiddopirina (menor granulócitos)

Hipersensibilidade Tipo III

   Hipersensibilidade Tipo III ou mediada por complexo imune, desenvolve-se quando são formados complexos em grande quantidade ou quando estes não podem ser removidos adequadamente pelo sistema reticuloendotelial levando a reações do tipo doença do soro. Ex: Artrite reumatóide, Poliarterite, Polimiosite, Dermatomiosite, Vasculite cutânea.

     Mecanismo

    1ª Tamanho do imunocomplexo:

    •Muito pequenos : não depositam (não são fagocitados facilmente)

    •Grandes :fagocitados por macrófagos (são eficientemente fagocitados )

Situações em que são produzidos complexos grandes ou pequenos :

    •Proporção relativa de Antígeno/Anticorpo :

    •Excesso de Anticorpo (lesão localizada ): Complexo grande , deposição rápida no local

   •Excesso de Antígeno : complexo pequeno e solúvel , que circula ( se deposita nos filtros naturais : sinóvia glomérulos ).

   Coloca-se em tubos de ensaio , quantidade constante de Anticorpo e quantidades crescentes de Antígeno . Aquece-se a 37ºC . Após 24h colocam-se os valores em um gráfico (complexos grandes precipitam).

    Quando a quantidade de Antígeno é alta , há diminuição da precipitação (inibição da precipitação ).

    Quando há pouco Antígeno , há “sobra”de Anticorpo . Na região de excesso de Anticorpo , os complexos formados são grandes e na região de excesso de Antígeno , os complexos formados são pequenos (não há Anticorpo para fazer pontes entre si).

      2ª Clearance dos imunocomplexos :

      Realizada pelos SFM e hemácias (há “limpeza”)

→ Complexos pequenos mais C3b

•impede produção Fc-Fc para a formação de antígenoregados grandes .

•imunoaderência o Neutrófilos , monócitos , macrófagos , Eosinófilos , células dendríticas.

Fagocitose deficiente

persistência dos complexos

deposição

    As hemácias e as células do Sistema Mononuclear Fagocítico têm receptores para C3b.

Depende do SMF e do complemento.

    3ªPropriedades físico-químicas do Antígeno e Anticorpo :

•carga do imunocomplexo valência da imunoglobulina, avidez da ligação.

Quando há excesso de cargas positivas o complexo tende a se depositar na membrana dos glomérulos , que tem carga negativa.

    4ªFatores anat6omicos e hemodinâmicos:

•glomérulos renais e rinoviais são os locais mais freqüentes

•alta pressão sanguínea e turbulência

    5ªMediadores:

•Fagócito mais complexo Antígeno-Anticorpo → estímulo da produção local de citocínios e mediadores vasoativos .

Maior adesão leucocitária ao endotélio.

Maior permeabilidade capilar.

Maior deposição de imunocomlexos na parede dos vasos.

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Doenças por complexos circulantes

  Causas:

· Excesso de Antígeno

· Complexos pequenos

Podemos ter 3 entidades patológicas distintas devido aos complexos circulantes:

a. Doença do soro

b. Glomérulonefrite

c. Deposição em outros locais

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A .Doença do Soro (depósito em vasos sistêmicos )

    Início dos sintomas: 8 dias após aplicações do soro ( homólogo ou heterólogo) ou de drogas.

    Para haver deposição dos complexos precisa-se , provavelmente, de alteração prévia da permeabilidade capilar por: serotonina de plaquetas, mediadores liberados de basófilos

 ( Através de anafilotoxina IgE)

    Patogenia:

1. Deposição do complexo na membrana basal

2. Separação das células endoteliais e exposição das membranas basais.Então ocorre ativação do complemento e liberação de anafilotoxinas como C3a, C5a (vasodilatadores)

3. Depois que o complexo estiver preso à parede, temos a chegada de neutrófilos , o que ocorre também na reação de Arthus.A diferença é o local onde ocorre (pequenos vasos) e que há menor quantidade de Antígeno

  Ocorre separação das células endoteliais (por mediadores) e exposição da membrana basal ( de pele, articulações,rins, coração) na qual se deposita complexos.Então os sintomas ocorrem nessas regiões.

  Quando a produção de Anticorpo aumenta, os complexos tornam-se maiores e são fagocitados eficientemente(sofrem clearance ).Com isso diminui os sintomas pois não haverá mais lesões no vaso e o paciente se recupera da doença do soro e não da doença causada pelo antígeno .

  Sintomas : febre (TNF,IL-1), linfadenopatia , Rash , Urticaria (bristamina), dores articulares ,albuminuria , alterações cardíacas , glomerulonefrite , diminuição da concentração do complemento sistêmico. Anticorpo/Antígeno >1

  Quando o número de complexos [Antígeno- Anticorpo] é grande , ou apresentam permanência prolongada no sangue , os sistemas responsáveis pela remoção desses complexos ( fagócitos mononucleares, eritrócitos e complemento) ficam saturados e os complexos passasm a se epositar nos tecidos.

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B.Glomérulonefrite ( GN )

  Trata-se de uma doença dinâmica, de longa duração que ocorre quando o Antígeno persiste (infecções crônicas e doenças auto-imunes) no organismo. Ex: Lupus eritematoso sistêmico(LES), tireodite, síndrome nefrótica da Nigéria, Doença de Chagas, Schistosomose, GN Difusa Aguda Pós Estreptocócica.

  A deposição de complexos Antígeno-Anticorpo no glomérulo ocorre na seguinte ordem:

1. Complexos induzem liberação de mediadores vasoativos de basófilos e plaquetas que causam os seguintes itens.

2. Separação das células endoteliais

3. Ligação de complexos maiores à membrana basal exposta. Complexos menores atravessam a membrana.

4. Indução da agregação plaquetária

5. PMN atraídos fazem fagocitose frustrada causando lesão da membrana basal.

Obs:

· Complexos menores depositam-se do lado epitelial dos glomérulos

· Os complexos progressivamente maiores são retidos dentro ou sob o lado endotelial, produzindo massas amorfas.

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C. Outros locais de deposição

· Plexo corióide , Pele ( membrana basal das junções epidérmicas), Artérias, Sangue

 ( causando o choque hemorrágico ).

Hipersensibilidade Tipo IV

    Hipersensibilidade Tipo IV ou tardia (HT), é manifestada mais seriamente quando o antígeno, por exemplo, o bacilo da tuberculose, aprisionado num macrófago, não pode ser eliminado. Os linfócitos T são então estimulados a liberar linfocinas as quais são mediadoras de uma série de respostas inflamatórias. Outros aspectos de HT são vistos na rejeição de transplante e dermatite alérgica de contato.

                       

Mecanismo

  Em diferentes doenças mediadas por linfócitos T, a lesão tecidual é causada por uma resposta de hipersensibilidade tardia mediada por LT CD4⁺ ou por lise das células do hospedeiro pelos LT CD8⁺.

  Os mecanismos de lesão tecidual nas reações de hipersensibilidade são os mesmos usados pelos LT para eliminar microorganismos associados à célula. Os LT CD4⁺ podem reagir contra antígenos celulares ou teciduais e secretar citocinas que induzem inflamação local e ativam macrófagos.      

  Diferentes doenças podem ser associadas à ativação de células T_H1 e T_H17. As células T_H1 são fonte de IFN-gama, a principal citocina ativadora de macrófagos. Já as células T_H17 são consideradas responsáveis pelo recrutamento de leucócitos, incluindo neutrófilos.

  No caso da dermatite de contato, o hapteno se associa a uma proteína própria do organismo. O sistema imune passa então a reconhecer essa estrutura como estranha, e o complexo é internalizado pelas células de Langerhans (células dendríticas que estão inativas na pele, mas que uma vez tendo feito a endocitose, tornam-se ativas). Após ser internalizada, esse estrutura é apresentado aos HLAs de classe II.

  As células de Langerhans quando endocitam, liberam IL-1β que ativa os queratinócitos a produzirem TNF-α e GM-CSF que, juntamente com a IL-1β, determinam a maturação e migração dessas células para os linfonodos.

  Há ainda casos em que os haptenos se ligam aos HLAs externamente, de modo que não são expressos na fenda. Nesse caso, eles funcionam como superantígenos e aí podem se associar tanto a HLA I quanto a HLA II, ativando LT CD4⁺ ou LT CD8⁺ (depende em que HLA são expressos).

Obs: caso os haptenos sejam lipofílicos, eles penetram diretamente na célula e aí são apresentados aos HLAs de classe I; pois são encarados como próprios do organismo.

Manifestações clínicas

  As principais células que desencadeiam a clínica são: LT CD4⁺, LT CD8⁺, dendrídicas e macrófagos, com destaque para os LT CD8⁺.

Obs: foi demonstrado que as perforinas e granzimas também participam da destruição celular na dermatite de contato induzindo a apoptose dos queratinócitos. Considera-se os LT CD8⁺ como efetores da manifestação clínica. Eles produzem citocinas do tipo 1 (principalmente IFN-gama), que estimulam a migração de outras células para o local, além de tornarem os queratinócitos mais susceptíveis à citotoxicidade.

  Já os LT CD4⁺ atuam de modo a REGULAR a resposta imune. Eles produzem IL-10 e TGF-beta, que induzem os LT CD8⁺ à apoptose a nível de linfonodos. Porém, além dos reguladores, há os LT CD4⁺  que atuam na proliferação de linfócitos e na produção de IgM. Nesse caso, são chamados de ativadores.

  A IgM se liga ao hapteno e aí ocorre ativação da produção de C5a que recruta mais LT e ativa mastócitos a produzirem agentes quimiotáticos.

Para que ocorra a manifestação, duas fases são necessárias:

§  Sensibilização (dá-se através do contato primário)

§   Indução (segundo contato, que é o desencadeante). Ocorre cerca de duas horas após o contato da pele com o hapteno contra o qual já houve a sensibilização, e atinge seu pico horas após .

§  ​O início se dá de forma mais lenta. Ocorre entre 4-8 horas após a fase de sensibilização, podendo se estender a até 72 horas após.

  No local do contato há formação de edema, eritema e as lesões são endurecidos, decorrentes da infiltração maciça de leucócitos no tecido. Como exemplos, podemos citar dermatite de contato e rejeição de transplante.